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(골다공증 예방을 위한 저용량 에스트로겐)
지난 30여년간 에스트로겐이 폐경여성에 사용된 이후 호르몬대체요법은 급성 폐경 증상의 치료 뿐만 아니라 골다
공증, 심혈관계질환의 예방 및 치료에도 효과를 보이고 있다. 많은 장점에도 불구하고 호르몬대체요법이 중단되는
경우가 발생하는데 그 원인은 대개 유방통, 자궁출혈, 체중증가, 복부팽만 등의 일시적 부작용과 장기사용시 발생
가능한 유방암, 자궁내막증식증의 위험도 때문이다.
투여되는 에스트로겐의 용량에 비례하여 자궁내막증식증과 유방암의 위험도는 증가한다고 생각 되고 있다.
또한 일반적인 용량으로 혈중 에스트로겐의 농도가 불필요하게 높게 유지된다는 주장도 있다. 이제까지 보편적으로
사용되어 왔던 에스트로겐 일일용량은 경구투여로 conjugated equine estrogen(CEE, Premarin) 0.625mg,
sterified estrogen 0.625mg, micronized 17β-estradiol 2mg, 경피투여로 17β-estradiol 50μg이었고 estradiol
implant의 경우 6개월마다 50~100mg을 투여하여 왔다.
최근 에스트로겐의 부작용을 최소한도로 줄이면서 골다공증의 효과적인 예방을 위한 최소 용량을 알아 보려는
노력이 제한적으로 진행되었는데 본장에서는 에스트로겐 종류에 따른 저용량 에스트로겐의 골밀도등에 미치는
효과에 대한 최근까지의 문헌보고를 요약 정리하여 향후 활용 방안을 모색해 보고자 한다.

▲ Premarin(conjugated equine estrogen, CEE)
Genant(1982), Lindsay 등(1984)이 0.625mg CEE를 각각 척추골과 전환골에서 골소실방지를 위한 최소용량으로
주장한 이후 CEE 0.625mg은 폐경 후 골다공증 예방에 표준화된 용량으로 추천되어 왔다. 그러나 0.315mg
CEE로도 소변내 칼슘분비가 감소되는 생화학적인 증거와 함께 골밀도를 더 정확히 측정할 수 있는 DEXA의
도입으로 최소용량에 대한 제고가 필요하다는 의견이 제기되었다.
Ettinger 등(1987)이 최소로 CEE 0.31mg과 칼슘 1500mg을 함께 투여하는 것이 폐경후 골소실을 예방하는 데에
효과적이라고 보고하였지만 연구대상 선정에서 무작위법을 사용하지 않았고 위약 투여군이 없었던 점, 대상여성의
2/3에서 추가로 프로게스토겐을 복용했던 점 등의 무제가 있다.
비슷한 결과로 Gallagher 등(1991)은 0.3mg premarin과 칼슘 1.0g 및 MPA(medroxyprogester one acetate)
10mg을 병합투여한 폐경여성에서 2년간 전향적으로 골밀도를 추적조사한 결과 피질골과 소주골 모두에서 0.625mg
premarin 단독투여군과 유사한 골소실의 예방 효과를 보였다고 보고하였다. MacLennan 등(1993)은 이미 0.625mg
premarin과 10mg의 MPA를 주기적으로 복용하던 여성에서 0.3mg premarin에 저용량 progestogen (MPA 2.5mg,
levonorgestrel 30μg, norethisterone 350μg)을 continous하게 투여방법을 전환한 12개월 후 골밀도, 지질의 변화를
분석하였는데 모든군에서 골밀도가 유지되었으며 지질분포에는 영향이 없었고 각 군사이에 차이가 없었다고 하였
다. 또한 폐경기 증상은 완화되면서 부작용이 적고 무월경의 빈도가 높은 장점으로 기존의 폐경기 치료를 대체할
가능성을 제시하였으나 단기간의 결과이므로 향후 장기간의 투여에 의한 결과가 요구된다고 하였다.

Webber 등(1994)은 칼슘만 투여한 군, 0.3mg CEE +2.5mg MPA을 continous하게 투여한 군과 0.625 mg
CEE+5mgMPA를 cyclic하게 투여한 군에서 골밀도와 지질의 변화를 비교 분석하여 저용량 에스트로겐 군에서
골교체율이 감소하여 나이에 따른 골소실과 심혈관계위험인자의 악화를 예방하였으나 CEE 0.625mg사용군에서
나타난 골밀도 증가, HDL/LDL의 증가가 일어나지 않았음을 관찰하여 유방암 위험도가 높은 환자에서 선별적으로
0.3mg CEE +2.5mg MPA 병용요법을 사용할 수 있다고 제안하였다.
Gambacciari 등(1997)은 칼슘 단독군(대조군), ipriflavone 600mg치료군(IP), 0.3mg premarin 치료군(CEE),
ipriflavone 400mg+0.3mg premarin 치료군(IP+CEE)으로 각각 20명씩 배정 후 모든 치료군에서 500mg/일 칼슘을
섭취하게 한 후 2년간 골밀도와 골표식자의 변화를 분석하였는데 IP,IP+CEE군에서 소변중 hydroxyproline의
감소와 척추골밀도의 유의한 증가가 있었으나 반면 CEE군과 calcium군에서는 척추골밀도가 유의하게 감소하고 골표식자는 변화가 없었음을 관찰 하여 폐경증상을 완화시킬 수 있는 0.3 mg의 CEE와 ipriflavone를 병용할 경우
폐경후 골밀도의 감소를 예방할 수 있다고 주장하였다.

최근 Mizunuma 등(1997)은 52명의 폐경여성을 무작위적으로 CEE 0.625mg군, CEE 0.625mg + MPA 2.5mg군,
CEE 0.31mg+MPA 2.5mg군, 대조군으로 나누어 2년간 전향적으로 추적하여 척추와 대퇴부의 골밀도와 질출혈
빈도, 혈청지질, calcitonin, alkaline phosphatase, osteocalcin 등의 변화를 비교하였는데 대조군에서 요추부위
의 골밀도 감소가 있었으나 모든 CEE군에서는 골밀도의 증가가 있었으며 질출혈의 빈도도 CEE 0.31mg+MPA군에
서 CEE 0.625mg+MPA군보다 낮게 나타났고 지질분포는 대조군과 CEE 0.31+MPA군에서 동일하게 나타나
지질분포에 영향을 미치지 않았다고 보고하였다. 또한 생화학적 표식자의 경우에는 모든 CEE군에서 골흡수가
감소하는 소견을 보였다고 한다. 즉 저용량 에스트로겐요법(CEE 0.31mg+MPA 2.5mg)이 정상 지질 분포를 가진
여성에서 부정기적인 출혈의 빈도를 낮추면서 척추부위의 골밀도를 높이는 데 유용한 방법이라고 주장하였다.


▲ Transdermal estrogen
Lindsay 등 (1984)과 Stevenson 등(1990)에 의해 50μg의 경피적 에스트로겐의 투여가 폐경후 골다공증을 예방하는
데에 효과적이라고 알려진 이후 현재 간질환 등으로 경구투여를 피해야하는 환자에서 많이 사용되고 있다.
Cicineli 등(1994)은 일일 용량을 100μg에서 50μg으로 또는 50μg에서 25μg으로 감소시킨후 골밀도와 골표식자
변화를 관찰하여 골밀도 유지를 위한 최소한의 용량으로서 25μg은 효과적이지 못하다고 하였다. 이후 최소용량
으로서 50μg에 대한 의문을 갖고 이에 대한 연구가 Evans, Sharp 등(1996)에 의해서 이루어졌는데 그들은 67세
이상과 67세 이하의 폐경여성 각각에서 Estraderm 25(25μg/일)와 Estraderm 50(50μg/일) 투여후 3년간의 골밀도
와 collagen type I telopeptide(ICTP), osteocalcin, alkaline phosphatase 등의 골교체 생화학적 표식자의 변화를
측정하였다. 그들은 나이와 용량에 관계없이 요추에서 골밀도 증가에서의 차이가 없었고 생화학적 표식자의 변화
또한 이와 유사함을 관찰하여 경피적 저용량 에스트로겐이 나이와 무관하게 모든 폐경여성에서 골손실을 예방할
수 있다고 주장하고 있다. 또한 20μg 정도의 에스트로겐 경피적 투여로도 안면홍조증상을 완화시킬 수 있다는
보고가 있다(Speroff et al. 1996).

▲ Esterified estrogen(Estratab)
Genant와 Notelvitz 등을 포함한Etratab/Osteoporosis 연구 그룹(1997)은 자궁이 있는 폐경여성 218명을 대상으로 프로제스틴의 추가 없이 일일 1000mg의 칼슘을 복용과 함께 0.3, 0.625, 1.25mg의 esterified estrogen을 단독투여
및 위약투여한 후 2년간 전향적으로 골밀도, 혈중에스트라디올 농도, 자궁내막증식증의 빈도, 지질변화를 분석한
결과를 발표하였다.
모든 용량에서 요추에서의 골밀도를 증가시켰으며 혈중농도는 용량에 비례해서 상승했고 골밀도의 증가와 연관성
이 있었다. 자궁내막증식증의 빈도는 위약군과 0.3mg 투여에서 1.7%로 같았으나, 0.625mg과 1.25mg군은 각각 28.8%와 53.3%로 유의한 증가가 있었다고 하였다. 또한 지단백질중 LDL은 모든 용량에서 기저치보다 유의한 감소
가 있었고 HDL은 유의한 증가가 있었음을 관찰하여 0.3mg esterified estrogen과 1000mg의 칼슘을 병용투여
함으로 자궁내막증식증의 증가 없이 골밀도와 지질변화에 유익한 변화가 초래되었다고 한다. 더욱이 1998년
FDA가 0.3mg의 Estratab이 골다공증의 예방에 효과적임을 승인하였다.

이상의 내용을 종합하여 볼 때 저용량 에스트로겐 치료는 약제의 종류에 관계없이 폐경증상의 치료와 골밀도
유지에 어느 정도 효과적인 방법이라고 할 수 있다. 특히 자궁내막증식증, 유방암의 위험도가 높은 여성, 고 에스트
로겐혈증에 의한 부작용이 나타나는 여성에서는 더욱 고려해 볼 수 있는 방법이다.
또한 현재 공공건강증진에 중요한 부분을 차지하고 있는 폐경기 치료가 호르몬 투여 중 발생하는 여러 부작용으로
중단되는 것이 큰 단점이라는 것을 고려하면 호르몬치료중 탈락되는 수를 감소 시키는 것이 무엇보다도 중요
하다고 할 수 있다. 즉 esterified estrogen 0.3mg으로 85%, 0.625mg으로 95%에서 골다공증을 예방할 수 있다고
가정하고 호르몬치료중 중도탈락률을 각각 22%, 46%로 적용해보면 개개인의 효과는 0.625mg에서 높다고 하더
라도 전체 공동체로 볼 때는 각각 66%과 51%의 효과로 0.3mg을 사용했을 때 더 효과적이라는 결론이 나온다.
또한 Premarin의 경우 0.625mg 이하의 용량에서 에스트로겐 투여가 사망률의 감소에 미치는 효과가 최대라는
점을 고려할 때 저용량 에스트로겐의 치료는 더욱 유용할 수 있다고 하겠다. 그러나 아직까지는 골다공증이 심한
여성, 콜레스테롤이나 LDL-콜레스테롤이 높은 환자 등 에서는 보편적인 용량의 치료가 더 효과적이라는 점을 유념
하여야 한다. 향후 더욱 광범위한 대상에서 저용량에스트로겐을 사용하기 위해서는 단독 저용량 에스트로겐 요법
뿐만 아니라 추가하여 투여되는 칼슘과 ipriflavone, 프로제스틴의 효과에 대한 더 많은 연구가 필요하리라
사료된다.