> 골다공증치료법 > Alendronate의 기전
의문점은 bisphosphonate제제들이 뼈의 골화(mineralization)를 억제하는 역할이 있지 않겠는가 하는 것이었는데,
에티드로네이트를 10mgP/kg/day 투여한 경우 성장기 백서의 골화를 억제하여 rickets를 유발하는 것으로 나타
났다. 그러나 크로드로네이트의 경우는 이런 작용은 발견되지 않았지만 최근에는 모든 bisphosphonate 제제들이
과량으로 투여를 할 경우에는 골화 억제 작용이 있다고 본다. 이러한 작용은 이소성 석회화증(ectopic calcification)에 사용될 수 있지만 이러한 목적으로 사용되는 것은 Eidronate 뿐이다. 물론 약제에 따라서는 뼈 흡수
를 효과적으로 억제할 수 있는 농도에서 골화도 부분적으로 억제할 수 있는 경우가 있다고 본다.
따라서 가능한 골화억제 능력은 최소화하고 골흡수 억제 능력은 강력한 약제를 개발하고자 하는 노력이 경주
되었고, 다행히 최근에 소개되고 있는 약제들은 골흡수억제능이 강력하여서 골화를 억제하는 용량보다 1/1,000인
용량만으로도 효과적으로 골 흡수를 억제할 수 있다고 한다.
골흡수 억제 효과는 1969연도에 최초로 규명되었는데, 크로드로네이트가 강력하게(10mg/kg) 부갑상선호르몬을
주사하여 유발한 고칼슘혈증을 효율적으로 억제하였다. 이러한 효능은 오늘날 에도 악성종양에 의한 고칼슘혈증을
치료하는 데 이용되고 있다.
백서를 대상으로 한 연구에서 크로드로네이트는 골 흡수와 형성을 감소시켜 bone turnover를 감소시켰는데, 이때
골 형성이 감소되는 것은 골흡수 감소에 따른 이차적인 결과라고 본다. 또한 calcium balance 측면에서도 약간의
positive balance가 되었는데 이는 골흡수 감소에 따라 혈중 칼슘이 다소 감소하고 부갑상선호르몬이 증가되어
1.25(OH)2D가 증가되어 나타나는 현상 으로 보았다. 문제는 과연 지속적으로 Bisphosphonate 제제를 투여할 경우
에도 뼈의 흡수를 지속적이고 점진적으로 더 억제할 것인가? 하는 의문이 있었다.
그러나 백서를 대상으로 Pamidronate를 주사한 연구 결과에서 보면, 정주 후 곧 platuephase에 이르게 되는데 그
정도는 용량에 의존적이어서 과량을 투여하면 더 많은 흡수 억제가 나타난다고 한다. 따라서 적정량을 투여할 경우
지나친 뼈의 흡수를 억제할 수 있다고 한다. 이러한 사실들은 백서는 물론 사람에게서도 유사한 반응을 보인다는
것이 확인되었다.

또 다른 매우 중요한 연구 결과는 과연 bisphosphonate 제제가 골다공증을 예방할 수 있겠는가? 하는 의문이었
는데, scieticnerve를 절제하여 부동화를 유도한 백서에서 Clodronate를 10mgP/Kg 를 처치하였더니 골소실을
효과적으로 억제할 수 있음을 발견하게 되어 본 제제들을 골다공증 치료에 이용할 수 있는 이론적 배경을 제시하게
되었다. 곧 이어 토끼, 개, 원숭이 등에서 동등한 효과가 입증되었고, scietic nerve 제거 모델, 사지마비모델, 난소
및 고환제거 모델, 헤파린, 당류코티코스테로이드, 갑상선호르몬을 과용하여 유발된 골다공증 등에서도 좋은
효과를 나타내는 것이 확인되었다. 그러나 fluoride에서 보듯이 골밀도의 상승이 반드시 좋은 것은 아니어서 반드시
mecharical strength에는 어떤 영향을 주는지 살펴보아야만 한다. 알렌드로네이트의 경우에는 난소절제 baboon에
서 매 2주마다 정맥 주사를 하여 2년간 관찰하여 보았더니, mecharical strength가 증가된 것으로 나타났다.
물론 이러한 결과들은 다른 phosphonmate 를 사용한 경우에도 유사한 결과를 얻을 수 있었다고 한다.

뼈가 지속적으로 흡수되고 형성되는 최소의 단위를 BMU(basic multicellular unit)라는 Packets다.
일반적으로 골다공증은 BMU에서 흡수되는 양보다 형성되는 양이 적어서 나타나는 것으로 보는데, bisphos- phonate는 활동적인 BMU의 숫자를 줄여 골전환율을 낮춘다. 물론 bisphosphonate는 매 BMU의 흡수정도도 감소
시키는 효과도 있다. 그러나 과연 bisphosphonate가 골형성을 증가 시키는지는 매우 흥미있는 질문이고 좀더 연구
되어야 할 분야라고 본다.
Alendronate로 치료를 하면 골밀도가 흔히 antiresorptive agents를 사용하여서 예상할 수 있는 것보다 더 지속적
으로 증가하는 것을 관찰할 수 있는데, 그 기전으로는 다음과 같은 것들을 고려해 볼 수 있다.
먼저 bisphosphonate 제제를 사용하면 골흡수가 먼저 억제되고 골 형성은 유지되다가 어느 시간이 지난 이후에야
골 형성이 감소되어 일시적인 골밀도의 상승을 관찰할 수 있다. 또 다른 기전으로는 골 전환율을 감소시키면 새로
형성된 뼈가 다시 흡수되는 데까지 걸리는 시간이 길어져 기왕에 형성된 뼈가 보다 더 완전하게 골화가 일어나게
될 것으로 본다. 또 다른 한 기전으로는 실제로 BMU에서 골 흡수보다는 형성이 더 많은 positive balance를 얻어
낼 수 있다는 것이다.
Bisphosphonate는 파골세포에 직접 또는 간접적으로 영향을 준다. 즉 Clodronate를 백서에 주사하면 파골세포의
모양의 변화를 관찰할 수 있다. 즉 핵의 수가 증가하고 세포 내 공포(vacuole)의 증가가 초래된다.
최근에는 apoptosis가 뼈의 흡수를 억제하는 기전에 관하여서는 아직도 논란의 대상이다. 고전적인 개념은 본 제제
들이 골 흡수가 일어나는 부위 파골세포들 밑 무기질 부위에 강력한 친화력을 갖고 결합한 후 축적된다고 본다.
추후 이들 뼈가 흡수를 하는 과정에 파골세포에 흡수되고 bisphosphonate를 engulf한 파골세포 는 여러 가지 기전
에 의하여 골 흡수가 불가능하게 될 것으로 본다. 그러나 최근에 새로이 관찰된 결과에 의하면 bisphosphonate
(10 1/10 10 1/11mol/L)가 조골세포에 작용하여 특정 억제물질은 파골세포의 recruitment(전구세포들이 모여드는
것)를 억제하여 파골세포들이 새로이 형성되는 것을 억제한다고 한다. 어찌되었든 상기 두 과정은 직접 또는 간접적
으로 파골세포에 수적 또는 기능적 장해를 초래하여 골흡수가 불가능하게 하지만 어떤 것이 더 우세한 작용인지는
명확하지 못하다.
좀더 자세히 설명을 부연하면 파골세포의 수적인 감소효과는 recruitment의 이상, ruffled border의 소실, 산(acid)
생성 및 분비에 이상, proteintyrosine phosphatase효소의 이상에 의한 현상들일 것으로 본다.
Bisphosphonate들은 여러 세포드에서 산(acid)의 생성을 억제한다. 이는 proton ATPase에 의한 proton ransport
를 억제하기 때문일 것으로 본다. 물론 라이소좀의 효소 생성을 억제하고, 프로스타그란딘의 합성을 억제하며,
phosphatase 및 pyrophosphatase를 억제하는 현상들도 관찰할 수 있다. 이미 기술한 바와 같이 조골세포를 통한
효과 외에도 단핵구세포 및 면역계 세포 들로부터 뼈를 흡수하는 cytokine들의 생성을 억제하는 작용도 있다고 본다.

Bisphosphonate들은 지방산 및 아미노산의 산화를 증가시키고, citric acid cycle을 자극하며, 세포내 그라이코젠
농도를 증가시키고, 알카라인 포스포타제의 합성을 증가시키며, 1.25(OH)2D에 의한 osteoca- lcin의 합성을 억제
하고, DNA polymerase의 작용을 억제하고, 신장의 미토콘드리아로부터 칼슘의 분비를 억제하며, 칼슘에 의한
평활근의 수축을 억제하는 기능이 있다고 한다.

P-C-P bone의 bisphosphonate는 대사가 되지 않기 때문에 체내에서 변화 없이 흡수되고, 저장되고 분비된다.
일반적으로 경구로 투여한 bisphosphonate의 bioavailability는 매우 낮아서 투여한 용량의1~10 %에 불과하다.
예를 들면 알렌드로네이트는 정맥주사의 불과 0.7%를 흡수 한다고 본다. 대부분의 흡수는 소장에서 passive
diffusion에 의하여 흡수되고 아마도 세포와 세포 사이를 이용하여 흡수될 것으로 본다(paracellular absorption).
따라서 만일 음식 예를 들면 우유, 오렌지, 주스는 물론 커피까지도 흡수를 방해한다고 한다.
흡수된 bisphosphonate는 혈중내에서 알부민과 결합하는데 알렌드로네이트의 경우는 90%가, 에티드로네이트의
경우는 60~70%가 결합을 한다. 혈중 pH가 증가할수록 더욱 많이 결합한다고 한다. 흡수된 양의 약 20~80%는 뼈에
즉시 축적되고 나머지는 소변을 통하여 active process에 의하여 배설된다. 뼈에 축적되는 양은 약제마다 다른데,
Clodronate는 장에서 흡수된 양의 20% Etidronate는 50%, 알렌드로네이트는 50% 이상이 뼈에 축적되는 것으로
본다.
상기와 같이 빠른 clearance로 인하여 bisp- hosphonate의 반감기는 매우 짧아 1~2시간 이내에 불과하다.
따라서 뼈 이외의 soft tissue에 축적할 수 있는 시간은 매우 짧은 것으로 본다. 물론 뼈에서도 모두 일정하게 축적
된다기보다는 전환율이 높은 뼈에 주로 축적이 된다. 따라서 피질골보다는 섬유골(trabecular bone)에 더 많이
축적된다. 연령별로 보아도 젊은 사람의 경우가 노인들에서 보다 더 많이 축적된다고 한다. 그러나 일단 뼈에
축적된 bisphospho- nate는 약 10년 이상 잔류할 것으로 본다.